A feldúlt és tönkretett Raccoon City szívében, még meg nem fertőzött emberek egy kis csoportja, köztük Jill Valentine - a Védernyő Vállalat elit csapata, a Különleges Taktikai és Mentési Munkálatok (S.T.A.R.S.) team nemrégiben lefokozott tagja - és Carlos Oliveira, a team vezetője, az életükért küzdenek. Az életükért küzdenek, a Nem-Holtak, és az egyik kísérlet eredményeként létrejött genetikai mutáció, még a Nem-Holtaknál is gyorsabb és halálosabb veszélyt jelentő, Lickerként ismert gonosz lények, támadó rajai ellen.
Úgy tűnik, elhagyta őket a szerencse, készleteik kimerültek, amikor Alice ismét felbukkan, és megmenti a kis csoportot. Így most már együtt vívják végsőkig elszánt küzdelmüket a túlélésért, hogy megmeneküljenek, még mielőtt a Védernyő Vállalat el nem törli az egész kísérletet a Föld színéről.

A kis csapat egyetlen reménye ott van, valahol a városban… Dr Charles Ashford (Jared Harris), a Védernyő Vállalat egyik vezető tudósa, hajlandó segíteni Alice-nek és társainak, hogy ép bőrrel elmeneküljenek Raccoon City-ből, de csak akkor, ha megtalálják a lányát. Angie Ashford-ot (Sophie Vavasseur) elszakították az apjától, és most rettegve bujkál valahol. Alice, Jill és Carlos előtt nem kisebb feladat áll, mint hogy a Nem-Holtaknak egy egész hadseregén vágják át magukat, hogy megmentsék a lányt.
Időközben egy Nemesis fedőnevű titkos fegyvert, kísérleti úton, még az Alice-t tökéletesítő módszereknél is magasabb szintre fejlesztenek, és arra programozzák be, hogy felderítse és elpusztítsa Alice-t és csapatát…